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Glucotrol XL (glipizida lanzamientos ampliados) - Descripción y Farmacología Clínica DESCRIPCIÓN Glipizida es un fármaco oral de glucosa en sangre descenso de la familia de las sulfonilureas. El nombre de Chemical Abstracts glipizida es 1-ciclohexil-3 - [[p - [2- (5-methylpyrazinecarboxamido) etil] fenil] sulfonil] urea. La fórmula molecular es C 21 H 27 N 5 O 4 S; el peso molecular es 445,55; la fórmula estructural se muestra a continuación: Glipizida es un polvo blanquecino, inodoro con un pKa de 5,9. Es insoluble en agua y alcoholes, pero soluble en NaOH 0,1 N; que es fácilmente soluble en dimetilformamida. Glucotrol XL es una marca comercial registrada de GITS glipizida. Glipizide GITS (sistema terapéutico gastrointestinal) se formula como un comprimido de liberación controlada de una vez al día para el uso oral y está diseñado para proporcionar de 2,5, 5, o 10 mg de glipizida. Los ingredientes inertes en el 2,5 mg, 5 mg y 10 mg formulaciones son: óxido de polietileno, hipromelosa, estearato de magnesio, cloruro de sodio, óxido férrico rojo, acetato de celulosa, polietilenglicol, azul Opadry (OY-LS-20921) (2,5 mg comprimidos ), Opadry blanco (YS-2-7063) (5 mg y 10 mg comprimido) y tinta negro (S-1-8106). Componentes y Desempeño del Sistema Glucotrol XL de liberación prolongada de la tableta es similar en apariencia a un comprimido convencional. Se compone, sin embargo, de un núcleo de fármaco osmóticamente activo rodeado por una membrana semipermeable. El núcleo está dividido en dos capas: una capa "activa" que contiene el fármaco, y una capa de "empuje" que contiene componentes farmacológicamente inertes (pero osmóticamente activas). La membrana que rodea la tableta es permeable al agua pero no a los excipientes osmóticos de drogas o. Como el agua desde el tracto gastrointestinal entra en la tableta, aumenta la presión en la capa osmótica y "empuja" contra la capa de fármaco, lo que resulta en la liberación de fármaco a través de un pequeño orificio, taladrado con láser en la membrana en el lado de fármaco de la tableta. El Glucotrol XL Tablet Extended Release está diseñado para proporcionar una velocidad controlada de suministro de glipizida en el lumen gastrointestinal, que es independiente del pH o de la motilidad gastrointestinal. La función de la Glucotrol XL Extended Release Tablet depende de la existencia de un gradiente osmótico entre el contenido del núcleo bi-capa y el líquido en el tracto GI. El suministro de fármacos es esencialmente constante siempre que el gradiente osmótico permanece constante, y luego, gradualmente cae a cero. Los componentes biológicamente inertes del comprimido permanecen intactos durante el tránsito gastrointestinal y son eliminados en las heces como una cáscara insoluble. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de acción Glipizida parece disminuir la glucosa en sangre, estimulando la liberación de insulina del páncreas, un efecto depende de la función de las células beta de los islotes pancreáticos. efectos extrapancreáticos también pueden desempeñar un papel en el mecanismo de acción de los fármacos hipoglucemiantes de sulfonilurea oral. Dos efectos extrapancreáticos demostrado ser importantes en la acción de glipizida son un aumento de la sensibilidad a la insulina y una disminución en la producción de glucosa hepática. Sin embargo, el mecanismo por el cual glipizida disminuye la glucosa en la sangre durante la administración a largo plazo no se ha establecido claramente. La estimulación de la secreción de insulina por glipizida en respuesta a una comida es de gran importancia. La respuesta insulinotrópico a una comida se ha mejorado con la administración Glucotrol XL en pacientes diabéticos. Las respuestas a la insulina postprandial y de péptido C se siguen mejorado después de al menos 6 meses de tratamiento. En 2 aleatorizado, doble ciego, estudios de dosis-respuesta que comprenden un total de 347 pacientes, no hubo un aumento significativo en la insulina en ayunas en todos los pacientes tratados con Glucotrol XL combinados en comparación con el placebo, aunque no se observaron elevaciones leves en algunas dosis. No hubo un incremento en la insulina en ayunas en el largo plazo. Algunos pacientes no responden inicialmente, o pierden gradualmente su capacidad de respuesta a las sulfonilureas, incluyendo glipizida. Alternativamente, glipizida puede ser eficaz en algunos pacientes que no han respondido o han dejado de responder a otras sulfonilureas. Efectos sobre la glucosa en sangre La eficacia de Glucotrol XL comprimidos de liberación extendida en la diabetes tipo 2 en dosis de 560 mg una vez al día se ha evaluado en 4 ensayos clínicos terapéuticos cada uno con extensiones abiertas a largo plazo con un total de 598 pacientes. Una vez que la administración diaria de 5, 10 y 20 mg produjo reducciones estadísticamente significativas frente al placebo en la hemoglobina A 1C. glucemia en ayunas y la glucosa postprandial en pacientes con asma leve a severa diabetes tipo 2. En un análisis combinado de los pacientes tratados con 5 mg y 20 mg, la relación entre la dosis y el efecto de la reducción de la hemoglobina A 1C no se estableció de Glucotrol XL. Sin embargo, en el caso de la glucosa en plasma en ayunas, los pacientes tratados con 20 mg tenían una reducción estadísticamente significativa de la glucosa en plasma en ayunas en comparación con el grupo de 5 mg-tratada. Las reducciones de la hemoglobina A 1C y la glucosa plasmática en ayunas fueron similares en los pacientes más jóvenes y mayores. Eficacia de Glucotrol XL no se vio afectada por el género, la raza o el peso (según la evaluación de índice de masa corporal). En los ensayos de extensión a largo plazo, la eficacia de Glucotrol XL se mantuvo en el 81% de los pacientes durante un máximo de 12 meses. En un estudio cruzado abierto, de dos vías, 132 pacientes fueron asignados al azar a cualquiera de Glucotrol XL o Glucotrol durante 8 semanas y luego se cruzaron a la otra droga durante 8 semanas adicionales. Glucotrol XL administración resultó en niveles de glucosa en plasma en ayunas y de hemoglobina significativamente más bajos niveles de equivalente A 1C, en comparación con Glucotrol. En el 12 semanas de duración, bien controlados, hubo una reducción neta media máxima en la hemoglobina A1C del 1,7% en unidades absolutas entre los pacientes tratados con placebo y tratados con Glucotrol XL. otros efectos Se ha demostrado que la terapia de Glucotrol XL es eficaz en el control de la glucosa en sangre sin cambios perjudiciales en los perfiles de lipoproteínas en plasma de los pacientes tratados para la diabetes tipo 2. En un estudio cruzado controlado con placebo, en voluntarios normales, glipizida no tenía actividad antidiurética, y, de hecho, dio lugar a un ligero aumento en el aclaramiento de agua libre. Farmacocinética y Metabolismo Glipizida es rápida y completamente absorbido tras la administración oral en una forma de dosificación de liberación inmediata. La biodisponibilidad absoluta de glipizida fue del 100% después de dosis orales únicas en pacientes con diabetes tipo 2. A partir del 2 a 3 horas después de la administración de Glucotrol XL Extended Release Tablets, concentraciones plasmáticas del fármaco aumentan gradualmente alcanzando concentraciones máximas dentro de 6 a 12 horas después de la dosificación. Con la posterior dosificación una vez al día de Glucotrol XL comprimidos de liberación prolongada, las concentraciones en plasma eficaces glipizida se mantienen a lo largo del intervalo de dosificación de 24 horas con menos máximo al mínimo las fluctuaciones que la observada con la dosis dos veces al día de glipizida de liberación inmediata. La biodisponibilidad relativa media de glipizida en 21 hombres con diabetes tipo 2 después de la administración de los comprimidos de liberación 20 mg Glucotrol XL Extended, en comparación con la liberación inmediata Glucotrol (10 mg administrados dos veces al día), fue del 90% en el estado estacionario. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzaron por lo menos en el quinto día de tratamiento con Glucotrol XL comprimidos de liberación extendida en 21 hombres con diabetes tipo 2 y pacientes menores de 65 años. Aproximadamente 1 a 2 días más se requiere para alcanzar el estado de equilibrio en 24 (65 años) de los hombres de edad avanzada y las mujeres con diabetes tipo 2. No se observó acumulación del fármaco en pacientes con diabetes tipo 2 durante la dosificación crónica con comprimidos de liberación extendida Glucotrol XL. La administración de Glucotrol XL con el alimento no tiene efecto sobre la vez 2 a 3 horas de retraso en la absorción del fármaco. En una sola dosis, estudio de efecto de los alimentos en 21 sujetos sanos de sexo masculino, la administración de Glucotrol XL inmediatamente antes de un desayuno rico en grasas dio lugar a un aumento del 40% en el glipizida valor Cmax, que fue significativa significar, pero el efecto sobre el ABC no era significativo. No hubo cambios en la respuesta de la glucosa entre el estado alimentado y en ayunas. Marcadamente reducidos tiempos de retención gastrointestinal de las tabletas Glucotrol XL durante períodos prolongados (por ejemplo, síndrome del intestino corto) pueden influir en el perfil farmacocinético del fármaco y potencialmente dar lugar a concentraciones plasmáticas más bajas. En un estudio de dosis múltiples de 26 hombres con diabetes tipo 2, la farmacocinética de glipizida fueron lineales en el rango de dosis de 5 a 60 mg de Glucotrol XL en que la concentración plasmática aumenta proporcionalmente con la dosis. En un estudio de dosis única en 24 voluntarios sanos, cuatro de 5 mg, dos de 10 mg, y una Glucotrol XL 20 mg comprimidos de liberación prolongada eran bioequivalentes. En un estudio de dosis única separada en 36 sujetos sanos, cuatro de 2,5 mg comprimidos de liberación extendida Glucotrol XL eran bioequivalentes a uno de 10 mg de liberación prolongada Glucotrol XL de la tableta. Glipizida se elimina principalmente por biotransformación hepática: menos del 10% de la dosis se excreta como fármaco inalterado en la orina y las heces; aproximadamente 90% de la dosis se excreta como productos de biotransformación en la orina (80%) y las heces (10%). Los principales metabolitos de glipizida son productos de hidroxilación aromática y no tienen actividad hipoglucémica. Un metabolito menor que representa menos del 2% de la dosis, un derivado de benceno acetilamino-etilo, se informa que tiene 01/10 a 01/03 tanta actividad hipoglucémica como el compuesto original. El aclaramiento corporal total media de glipizida fue de aproximadamente 3 litros por hora después de dosis intravenosas únicas en pacientes con diabetes tipo 2. El volumen medio aparente de distribución fue de aproximadamente 10 litros. Glipizida es 9899% a las proteínas séricas, principalmente a la albúmina. La semivida de eliminación terminal de vida media de glipizida varió de 2 a 5 horas después de la administración de dosis únicas o múltiples en pacientes con diabetes tipo 2. No hubo diferencias significativas en la farmacocinética de glipizida después de la administración de una sola dosis a los pacientes diabéticos de edad avanzada en comparación con los sujetos sanos jóvenes. No es sólo información limitada en relación con los efectos de la insuficiencia renal sobre la distribución de la glipizida, y no hay información sobre los efectos de la enfermedad hepática. Sin embargo, dado que la glipizida alta unión a proteínas y la biotransformación hepática es la vía predominante de eliminación, la farmacocinética y / o la farmacodinamia de glipizida pueden ser alterados en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. En los ratones sin glipizida o metabolitos fueron autorradiografía detectable en el cable de cerebro o la médula de los varones o hembras, ni en los fetos de mujeres embarazadas. En otro estudio, sin embargo, se detectaron cantidades muy pequeñas de radiactividad en los fetos de las ratas tratadas con fármaco marcado.